抗體藥物複合體

(此技術平台已授權予 T-E PHARMA HOLDING 下之相關企業--諦醫生技進行研發)
諦醫生技網頁：https://tw.temeds.com/


諦醫生技根據獨有的「多臂鏈接體」(multi-arm linker) 與「藥物束」(drug bundle)平台技術，創建了兩種不同類型的抗體藥物複合體 (antobody drug conjugate, ADC)，分別為以 scFv 抗體所建構 (scFv-based) 以及以 IgG 抗體所建構 (IgG-based) 的抗體藥物複合體。
 

以 scFv 抗體建構的抗體藥物複合體

毒殺藥物束與抗體分子結合形成抗體藥物複合體 (antibody-drug conjugate, ADC)。在我們優化的構建中，抗體的抗體結合區 (fragment-antigen binding, Fab) 被重新建置為單鏈可變片段 (single-chain variable fragment, scFv)，因此我們用的抗體分子是指由鏈之間的雙硫鍵共價結合的兩條延長重鏈。

對每一條重鏈而言，N 端是單鏈可變片段，中心部位是免疫球蛋白 g1 鏈的 CH2-CH3 結構，而 C 端則是一段短胜肽連接體。鋅離子 (Zn²⁺) 與半胱胺酸 (Cystein) 和相鄰胺基酸的作用增強了巰基 (SH) 基團的親核性。

因此，毒殺藥物束是透過特異性位點 SH-馬來酰亞胺 (maleimide) 的「麥可加成反應」(Michael reaction) 與抗體重鏈 C 端上的半胱胺酸進行結合。

每個抗體分子可結合兩個藥物束。因此抗體藥物複合體是藉由一個抗體分子結合兩個攜帶 3、4 或 5 個毒性藥物分子的藥物束，而得到具有 6、8 或 10 抗體藥物比 (drug to antibody ratio, DAR) 的均質產物。

在抗體藥物複合體的研發領域中，如果可以保持藥物有良好的溶解度和穩定性，則抗體藥物比的比值越高，療效越佳。

以下是一個以 scFv 抗體建構的抗體藥物複合體的製備流程：

以 IgG 抗體建構的抗體藥物複合體

諦醫生技擁有創新的「藥物束」技術，以多功能的「多臂鏈接體」核心平台為基礎，將相同或不同的藥物分子裝載於藥物束的鏈接臂 (linking arms) 上，並使用耦合臂 (coupling arm) 連接可進行點擊化學反應的官能基團，如DBCO。

由此設計而得的藥物束通過固相多肽合成法製備，含有親水性胺基酸及不同數量的乙二醇化胺基酸 (PEGylated amino acids)，可獲得具優異親水性的各種藥物束。

我們很高興與醣基生醫攜手建立策略合作關係，運用雙方的互補技術，共同開發與推動更具優異特性的 CHO-TEM 抗體藥物複合體 (CHO-TEM ADC)。

醣基生醫擁有獨特 CHOptimax^TM「醣分子修飾」技術，能夠精準修飾抗體上的醣分子側鏈。其主要優勢在於只需一種醣轉移酵素即可切除外層的醣分子，保留最內側的單醣，以便連接預先至備好的單醣聚合鏈。

值得注意的是，此單醣聚合鏈由11個單醣連接而成，包括有兩條含有5個單醣的支鏈，每條支鏈末端的唾液酸 (sialic acid) 可分別接上疊氮基團 (azido group)。

將諦醫生技製備的藥物束與醣基生醫所產生的醣分子修飾抗體均勻混合後，無須使用任何有機溶劑，即可迅速進行定點連結反應，達到超過95%的高結合率。

透過此反應產生的 ADC，其藥物-抗體比值 (DAR) 高達8，可由8個相同的藥物分子或是兩種不同藥物，每種4個分子所組成。經體外細胞毒殺實驗測試，顯示此新型的 ADC 具有優異毒殺癌細胞的療效，且這些產品也展現出極高的穩定性，在人類血清和血漿的體外試驗中，均未觀察到藥物分子或藥物束脫落的情形。

總之，CHO-TEM ADC 技術明顯優於其他競爭技術 (如 Synaffix 的 ADC 技術)，以更簡化的製備流程，獲得高 DAR 值的均質性 ADC 候選藥物，使其在市場更具競爭力。

以下是 CHO-TEM ADC 技術平台示意圖：